Vaccini a mRNA contro il melanoma: nuovi risultati dalla fase III e il contributo della ricerca senese

Un vaccino costruito sul tumore di ogni paziente

Il 19 agosto 2026 Merck e Moderna hanno annunciato i primi risultati positivi dello studio di fase III INTerpath-001, che valuta intismeran autogene insieme a pembrolizumab nei pazienti con melanoma ad alto rischio completamente asportato (1).

Intismeran autogene, conosciuto anche come V940 o mRNA-4157, non è però un vaccino preventivo come quelli contro HPV o virus dell’epatite B, ma un vaccino terapeutico personalizzato, progettato per ridurre il rischio che il melanoma ritorni dopo l’intervento chirurgico.

È medicina di precisione: il tumore di ciascun paziente viene analizzato per individuare mutazioni capaci di produrre neoantigeni, proteine anomale che possono diventare bersagli del sistema immunitario. Sulla base di queste informazioni viene realizzato un mRNA personalizzato capace di codificare fino a 34 di questi bersagli, con l’obiettivo di “mostrare” al sistema immunitario che cosa deve riconoscere e stimolare linfociti T specifici contro il tumore (2).

Il vaccino viene somministrato insieme a pembrolizumab, un farmaco immunoterapico che blocca PD-1, uno dei meccanismi utilizzati dal tumore per frenare l’attività delle cellule immunitarie.

Dai primi risultati alla fase III

Le basi cliniche di questa strategia erano già emerse nello studio randomizzato di fase IIb KEYNOTE-942, condotto su 157 pazienti con melanoma cutaneo ad alto rischio completamente resecato (3).

Nel follow-up a cinque anni, pubblicato nel 2026 sul Journal of Clinical Oncology, l'associazione tra intismeran e pembrolizumab ha mantenuto il beneficio osservato inizialmente: rispetto al solo pembrolizumab, il rischio di recidiva o morte è risultato ridotto del 49%, mentre quello di metastasi a distanza o morte del 59% (4).

Il passaggio alla fase III rappresentava quindi una verifica decisiva su una popolazione molto più ampia. Secondo i risultati preliminari comunicati il 19 agosto, INTerpath-001 ha raggiunto sia l'endpoint principale della sopravvivenza libera da recidiva sia quello della sopravvivenza libera da metastasi a distanza, mostrando un miglioramento statisticamente significativo rispetto al pembrolizumab da solo (1).

I dati numerici completi non sono però ancora stati pubblicati su una rivista scientifica e la terapia rimane sperimentale.

Siena, tra sperimentazione clinica e ricerca sui meccanismi della risposta

Tra i centri coinvolti nello studio INTerpath-001 c’è anche l’Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese, (con la UOC Immunoterapia Oncologica), unico centro toscano partecipante alla sperimentazione (5). Siena, però, non compare solo nello sviluppo clinico del vaccino perché proprio pochi giorni prima dell’annuncio dei risultati di fase III, il 7 agosto 2026, Science Advances ha pubblicato un nuovo studio firmato anche da diversi ricercatori dell’Università di Siena, tra cui Anna Maria Di Giacomo, Alessia Covre, Maria Fortunata Lofiego, Tommaso Sani e Michele Maio.

Il lavoro affronta una domanda centrale per tutta l'immunoterapia oncologica: perché in alcuni pazienti il sistema immunitario riesce a reagire contro il melanoma, mentre in altri il tumore continua a sfuggire al suo controllo?

Analizzando biopsie di pazienti con melanoma trattati nell'ambito dello studio NIBIT-M4, i ricercatori hanno osservato che nei pazienti che rispondevano alla terapia aumentavano i meccanismi coinvolti nella presentazione degli antigeni e nella risposta mediata dall'interferone, insieme all'espansione di linfociti T e B. Nei pazienti che non rispondevano persistevano invece popolazioni tumorali e microambienti cellulari associati alla resistenza (6).

Particolarmente interessante è il ruolo degli elementi trasponibili, sequenze del nostro genoma normalmente mantenute sotto controllo. La terapia epigenetica utilizzata nello studio può riattivarne alcune, generando segnali in grado di stimolare l'immunità innata e contribuire a rendere le cellule tumorali più riconoscibili dal sistema immunitario.

Il vaccino personalizzato a mRNA e lo studio senese affrontano quindi, da prospettive differenti, la stessa sfida: rendere il tumore riconoscibile al sistema immunitario e comprendere come impedirgli di sottrarsi alla risposta immunitaria.

Una nuova frontiera, ancora da confermare

I risultati di INTerpath-001 rafforzano l'idea che la tecnologia a mRNA possa avere applicazioni molto più ampie di quelle sviluppate nella prevenzione delle malattie infettive. Nel melanoma, il passaggio dalla produzione di un vaccino uguale per tutti a una terapia costruita sulle mutazioni del tumore di ogni paziente rappresenta uno degli esempi più avanzati di oncologia personalizzata.

Prima di un eventuale impiego nella pratica clinica saranno però necessari i dati completi della fase III e le successive valutazioni regolatorie. Nel frattempo, la partecipazione dell'AOU Senese alla sperimentazione e le ricerche condotte a Siena sui meccanismi della risposta immunitaria mostrano come anche la ricerca toscana contribuisca a comprendere e sviluppare questa nuova frontiera dell'immunoterapia oncologica.